制服最凶险白血病 瑞金医院获上海自然科学奖首个特等奖

“上海方案”制服最凶险白血病

　　白血病是血液系统的恶性肿瘤，在40岁以下男性和20岁以下女性中，死亡率在所有恶性肿瘤中居首。而急性早幼粒细胞白血病曾是白血病中最凶险的一种。如今，接受“上海方案”治疗的患者，其5年无病生存率超过90%，实现了从高死亡率向高治愈率的转变。

　　首创“上海方案”的是上海交通大学医学院附属瑞金医院的血液学研究团队。此次，他们完成的“髓系白血病发病机制和新型靶向治疗研究”获上海自然科学奖特等奖。这是2012年本市科技奖励设立特等奖以来的第二个特等奖，也是自然科学奖领域的第一个特等奖。

　　发现砒霜治疗白血病的靶点

　　从国家最高科技奖得主王振义院士，到陈竺院士、陈赛娟院士，再到年轻一代，瑞金医院血液学研究团队薪火相传。陈赛娟介绍，从1997年获上海市科技进步奖一等奖以来，他们还未在白血病治疗研究领域申请过上海市奖项，此次获奖“18年磨一剑”。

　　18年来，陈赛娟带领团队提出并实施了白血病基因组解剖学计划，在国际上率先发现了一批白血病发病相关突变基因和融合基因，揭示了新的发病遗传学机制。团队还以急性髓系白血病的两个亚型，提出了新型协同靶向治疗方案，并揭示了其作用的分子机制。

　　砒霜，这一世人眼中的毒药，在协同靶向治疗方案中占有重要地位。砒霜的学名叫三氧化二砷，用它制成的砷剂是治疗急性早幼粒细胞白血病的良药。毒药为何成为良药？项目组发现了砷剂的直接药物靶点：它能与急性早幼粒细胞白血病癌蛋白PML基因的一个分子结构域结合，使它发生构型变化，导致白血病细胞走向分化和凋亡。这一重要发现，奠定了“上海方案”——全反式维甲酸和砷剂协同靶向治疗的分子基础，也为其他类型的白血病乃至实体瘤的治疗提供了思路和典范。

　　从分子水平解读“君臣佐使”

　　“君、臣、佐、使”，是中药复方的配伍原则。《神农本草经》有言：“上药一百二十种为君，主养命；中药一百二十种为臣，主养性；下药一百二十种为佐使，主治病；用药须合君臣佐使。”这种理论有无科学依据？项目组对复方黄黛片进行了分子生物学研究。该药问世于上世纪80年代，由雄黄、青黛、丹参、太子参组成，全国多中心临床试验证实，对急性早幼粒细胞白血病有显著疗效。

　　复方黄黛片的有效成分是四硫化四砷、靛玉红和丹参酮IIA。研究发现，硫化砷能引起对PML-RARα癌蛋白的降解破坏，是“君药”；丹参酮“扶正去邪”，促进细胞分化基因（“正”）表达明显增高，抑制细胞分化的基因（“邪”）显著降低，是“臣药”；靛玉红“调整阴阳”，促进细胞周期的蛋白（“阳”）明显得到抑制，抑制细胞周期的蛋白（“阴”）显著增多，是“佐药”。丹参酮与靛玉红还可促使进入白血病细胞的硫化砷明显增多，因此二者都起到“使药”的作用。包含这三种成分的复方黄黛片的疗效，明显大于仅包含单独成分的对照组。

　　瑞金医院副院长宁光教授指出，这一发表于《美国科学院院报》的研究成果，是中医和西医哲学体系的一次对话。让西方人理解中医，有助于更多复方中药被西医接受，堪称中医现代化进程中的里程碑成果。

　　两种抗白血病新药正在研制

　　让陈赛娟记忆犹新的是，2009年她在意大利参加一次肿瘤诱导分化国际会议时，大会主席把一张贺卡交到了她手上。贺卡来自一名意大利白血病患者，他接受“上海方案”治疗后，病情得到治愈。当他得知首创这种方案的中国医生要来开会后，便联系大会组委会，托他们向中国的救命恩人转达谢意。

　　如今，靶向治疗急性早幼粒细胞白血病的“上海方案”已在全球推广，广泛应用于国外多个血液中心，并进入了美国国家综合癌症网络编撰的治疗指南。这一融合中医传统智慧的现代生物医学成果，将挽救越来越多白血病患者的生命。

　　瑞金医院血液学研究团队的探索之路远没有结束。在对M2b型急性髓系白血病的致病蛋白进行药物筛选后，他们发现中药提取物——冬凌草甲素能选择性剪切急性髓系白血病的1-ETO基因，干扰下游靶基因的异常调控，特异地靶向白血病启动细胞。发现这一靶向治疗的分子机制后，瑞金医院与江苏恒瑞制药公司联合开发抗白血病新药——冬凌草甲素制剂，目前已获国家食药监局的Ⅰ/Ⅱ期临床试验批件。此外，他们还在开展复方黄黛片联合伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的Ⅲ期临床试验。

　　从王振义当年发现的全反式维甲酸治疗方法，到如今正在试验的冬凌草甲素制剂，血液学团队几十年上下求索，将研制出更多的抗白血病新药和“上海方案”。